丁酸梭菌是一种产生丁酸的、形成孢子的厌氧菌，在许多环境中发现，包括土壤、奶制品和蔬菜，以及人类的肠道中。鉴于它们的安全性（它们对抗生素敏感，无致病标记和梭菌毒素基因），几十年来，某些丁酸菌的菌株一直被用作益生菌。《自然医学》杂志22年2月28日发表了美国加州国家医疗中心希望之城和美国亚利桑那州转化基因组学研究所合作论文《Nivolumab plus ipilimumab with or without live bacterial supplementation in metastatic renal cell carcinoma: a randomized phase 1 trial》，报告了丁酸梭菌CBM588增加晚期肾细胞癌患者的双重免疫检查点阻断的临床效果。

CBM588菌株（也被称为MIYAIRI 588）于1933年由Chikaji Miyairi博士从健康人的粪便中首次分离出来，并于1963年从土壤中分离出来。在亚洲是一种商业化的、广泛使用的非处方益生菌，用于治疗抗菌素相关的腹泻。在欧洲，CBM588自2014年12月起被授权作为一种食品成分。有关丁酸梭菌的作用机制和肿瘤临床研究如下。丁酸梭菌已被证明可以改善上皮屏障功能（包括粘蛋白的产生和紧密连接蛋白的表达），并有利地改变肠道微生物群的分类组成，使得双歧杆菌和乳酸杆菌的种类相对增加，丁酸盐合成基因表达增加，肠球菌和肠杆菌减少。此外，它通过刺激转化生长因子-β和白细胞介素-10分泌，具有抗炎和免疫调节潜力。临床研究表明丁酸梭菌可以对结肠癌和膀胱癌表现出直接的杀瘤活性。日本的一项回顾性分析表明，晚期非小细胞肺癌患者在双重免疫检查点阻断之前6个月内服用CBM588，并延续服用至双重免疫检查点阻断期（特别是接受抗生素的患者），其无进展生存期明显比未服用CBM5886的患者长。

在本文的研究中（图1），将29名治疗无效的肾细胞癌患者随机分成2组：一组只接受双重免疫检查点阻断[Nivolumab（PD-1）和Ipilimumab(CTLA-4）]；另一组在此基础上每天口服两次益生菌CBM588。在CBM588组，出现部分反应或疾病稳定的患者比例分别为58%和21%，而对照组为两个数据都是20%。CBM588和对照组的疾病进展率分别为21%和60%。CBM588组的无进展生存期明显长于对照组（12.7个月相对2.5个月，P<0.001），安全性也相当。

尽管这些临床结果令人鼓舞，但是由于临床终点是根据香浓指数和双歧杆菌的优势定义的肠道多样性增加，而元基因组学分析显示，CBM588组和对照组之间的肠道微生物组没有明显的多样性差异。然而，研究人员确实观察到CBM588组长双歧杆菌的增高，同时与癌症相关的脱硫弧菌的丰度在第12周相对于基线有所下降。先前有报道在黑色素瘤的PD-L1治疗中，不同的双歧杆菌菌株通过调节树突状细胞-CD8+T细胞交互作用增强免疫效果。由于有报道丁酸梭菌CBM588促进双歧杆菌生长，因此预计也会促进免疫检查点阻断疗法的先天和/或认知免疫反应。与此一致，作者在第12周观察到，CBM588治疗组的患者血清中T辅助1和细胞毒性T细胞趋化因子和细胞因子（包括IL-2、CD25、IL-1β、GM-CSF、CXCL10和IL-10）的水平增加，而循环调节性T细胞没有上升，尽管在第12周对照组中观察到后者。最后，CBM588治疗组患者粪便的代谢组分析显示，治疗后脱氧胸苷二磷酸-L-鼠李糖的生物合成增加，这是一种天然存在的脱氧己糖（不可消化的碳水化合物），具有很强的产丙酸能力而不是产丁酸，而短链脂肪酸丙酸盐的代谢具有免疫调节和抗癌功能。

总的来说，这项试验提供了第一个概念证明，即使用活菌可以增强转移性肾癌患者的免疫检查点抑制剂的活性。然而，几个重要问题仍未解决。首先，与以前使用这种类似双重免疫检查点抑制剂方案的研究相比，对照组的临床结果明显低于预期。这可能是因为国际转移性肾癌数据库联盟的预后评分较差，以及纳入标准中的饮食限制。第二，活体生物治疗剂的吸收与其生物活性之间的因果关系很粗略。接受者的肠道微生物群落和外源性CBM588与内源性丁酸梭菌之间的不相容性（存在于高达20%的个体）可能会干扰活体益生菌的定植和/或生物活性，这可能解释了为什么主要终点没有得到满足。第三，用双歧杆菌丰富的肠道微生物群作为主要终点可能并不合适。一些独立的元基因组学分析显示，不同的肠道微生物指纹与转移性肾癌患者对双重免疫检查点阻断或酪氨酸激酶抑制剂的临床反应有关。此外，患者的饮食可能影响了结果。在临床前研究和黑色素瘤患者中，如果没有适当的饮食，含有双歧杆菌的益生菌被发现会干扰PD-L1的免疫刺激活性。最后，在转移性肾癌中获得肿瘤活检的技术和伦理困难也限制了作者证明CBM588对肿瘤微环境影响的能力。